Blogi 17.5.2018

Ferritiini

Lääketieteelliset ongelmat ovat usein monimutkaisia, ja lapsettomuusongelmat edustavat varmaan sitä monimutkaisinta ääripäätä. Olisi suuri helpotus, jos jollain yksinkertaisella asialla saataisiin raskauden mahdollisuutta parannettua. Vuosien mittaan tällaisiksi yleisratkaisuiksi on ehdotettu monenlaisia tekijöitä, ja hylätty sitten tutkimustiedon karttuessa. Viime aikoina on puhuttu paljon ferritiinistä.

Ihmisillä veren happea kuljettaa punasolujen hemoglobiini. Joka hemoglobiinimolekyyliin tarvitaan yksi rautaioni, ja verisolujen uudismuodostus luuytimessä vaatii jatkuvasti niitä lisää. Punasolu elää normaalitilanteessa noin 115 vuorokautta. Verisoluja menetetään normaalin solukuoleman lisäksi mm. kuukautisvuodossa ja synnytyksessä. Matalaa hemoglobiinitasoa aiheuttavat raudan, folaatin, B12- ja B6-vitamiinin puutokset, jotkin sairaudet esim. munuaistaudit sekä jotkin perinnölliset tekijät esim. hemofiliat. Ravinnosta rautaa saadaan lihasta, siipikarjasta, viljatuotteista ja vihreistä vihanneksista. Kehon rautavarastoista 70% on punasoluissa.

Rauta on yleisesti niukkuustekijä, ja sille on erityinen kuljetus- ja soluihinsiirtosysteemi.

Maksan tuottama hepsidiini on peptidi, joka inhiboi raudan imeytymistä suolesta. Estrogeeni estää hepsidiinin tuotantoa, ja tämä voi olla yhtenä mekanismina, jolla ehkäisypillerit nostavat rautatasoja. Transferriini kuljettaa rautaa soluihin ja transferriinireseptori kuljettaa transferriiniä. Transferriinireseptorin määrä lisääntyy, kun rautavarastot ovat matalat. Transferriinin saturaatiota voi käyttää myös rautatason mittarina.

Verenkierrossa rauta sitoutuu ferritiiniin. Seerumin ferritiinitaso kertoo varastoraudasta ja laskee jo ennen hemoglobiinin laskua. Ferritiinitaso reagoi kuitenkin muuhunkin, mm. akuuttiin tulehdukseen, ja nousee silloin raudasta riippumatta ja ainakin, jos CRP on yli 20. Korkeita arvoja tavataan toksisissa maksavaurioissa, virushepatiitissa ja sappitiehyiden obstruktiossa, munuaistaudeissa ja useissa maligniteeteissa. Ferritiinin analyysimenetelmät ovat muuttuneet 2000-luvulla, ja n. vuoden 2004 jälkeiset arvot ovat aiempia korkeampia. Punasolujen hajoaminen verinäyteputkessa aiheuttaa virheellisen korkean tuloksen, koska punasolut sisältävät ferritiiniä. Ferritiinillä voi olla muitakin tehtäviä, mm. kohdun limakalvon solut pystyvät kuljettamaan sitä kohtuontelosta sidekudoksen puolelle.

Raudalla on kahdenlaista yhteyttä terveyteen. Suun kautta tapahtuvassa rautalääkityksessä tavallisin sivuvaikutus on vatsavaivat. Suonensisäisen rautalääkityksen riskeinä ovat allergiset reaktiot, ja sitä saa antaa vain elvytysvalmiudessa. Suurina määrinä rauta on myrkyllistä. Rauta katalysoi happiradikaalituottoa, ja happiradikaalit vaurioittavat DNA:ta, proteiineja, lipidejä ja muita molekyylejä. Liiallista rautalastia nähdään esim. hemokromatoosissa ja liiallisen rautalääkityksen jälkeen esim. hemofiliapotilailla. Rautaylimäärä varastoituu maksaan, lihaksiin ja haimaan ja hemokromatoosissa sydänlihakseen, ja vauriota voi ilmetä mm. näissä elimissä. Korkeat rautapitoisuudet (jo ehkä vastasyntyneellä) ovat liittyneet Alzheimerin ja Parkinsonin tauteihin. Endometrioosipotilailla on vatsaontelossa ylikuormitusta raudasta, ja happiradikaalien on esitetty olevan mukana taudin kehittymisessä. Naisilla, joilla on monirakkulaiset munasarjat, näyttää raudan säätelymekanismi toimivan poikkeavasti ja ferritiinitaso on verrokkeja korkeampi.

Raudanpuute on yleisin ravintoperäinen puutos. Alkuraskauden anemia ja matala rautavarasto lisäävät riskiä sikiön kasvuhidastumaan. Ferritiinin matala <12 µg/l ja toisaalta myös korkea >60 µg/l taso liittyvät sikiön matalaan syntymäpainoon. Raskauden aikana hemoglobiini- ja rautavarastotasojen kuuluu veren laimentuessa laskea. Kehitysmaaoloissa todellinen raudanpuute on kuitenkin yleistä, ja tuolloin rautalääkitys vähentää selvästi raskausriskejä ja edistää lasten myöhempää terveyttä.

Normaali seerumin ferritiinin viitearvo on Yhtyneet Medixin laboratoriokäsikirjassa naisille 13-150 µg/l. Suomessa oli tutkittu 446 naista (17-50-vuotiaita), ja heillä seerumin ferritiinin keskiarvo oli 28 µg/l, ja matala arvo eli <12 µg/l oli 11%:lla (Fogelholm). Matalia arvoja oli etenkin verenluovuttajilla ja runsaista kuukautisista kärsivillä, ja korkeampia arvoja päivittäin liikkuvilla ja monivitamiininkäyttäjillä. Tanskassa oli tutkittu 809 naista ennen vaihdevuosia. Anemiaa oli 4%:lla, ja ferritiinitasot olivat keskimäärin 37 µg/l, 17%:lla alle 15 µg/l. Euroopassa ferritiinin mediaani on ollut premenopaussissa 26-38 µg/l eli vain noin puolella naisista yli 30. Keskusteluissa ja blogeissa kirjoitellaan, että tavoitetaso olisi normaaleja viitearvoja selkeästi korkeampi, 30-70 µg/l. Normaaliväestöstä tällaiselle tasolle siis yltää vain harva.

Yritimme etsiä Medlinelta, Fertility and Sterility-lehdestä ja Human Reproduction -lehtiperheestä tutkimuksia ferritiinitasojen ja fertiliteetin yhteyksistä, ja löysimme 1991 Lancetissä julkaistun työn, jossa oli lääkitty 113 hiustenlähdöstä kärsivää 18-54-vuotiasta naista raudalla, jos ferritiini oli alle 40 µg/l (Rushton). Osa heistä yritti tai oli yrittänyt tulla raskaaksi, osa ei. Tavoitteena oli vaikuttaa hiustenlähtöön. Sattumalta seitsemän heistä tuli raskaaksi, 10-26 viikkoa lääkityksen aloituksesta. Heidän ferritiinitasonsa olivat olleet ennen lääkitystä 14-40 µg/l ja olivat lääkityksen myötä raskauden alkaessa 43-70 µg/l. Hiustenlähdön kohtalosta ei tässä artikkelissa raportoitu.

Yhdellä palstalla referoitiin Nurses’ Health Study II:n aineistosta tehtyä analyysiä, jossa 438 tutkittavalle kehittyi 8 vuoden seurannassa ovulaatiohäiriöperäinen infertiliteetti. Rautaa ravintolisänä yli 41-51mg/pv käyttäneillä oli pienempi infertiliteetin riski. Hemirauta esim. liharuoasta saatuna ei vaikuttanut riskiin, lähinnä nosti sitä. Rautalisää käyttäneet olivat ravinnosta paljon rautaa saaneisiin verrattuna hoikempia, useammin jo synnyttäneitä, tupakoivat ja käyttivät alkoholia vähemmän, käyttivät vähemmän ehkäisypillereitä ja joivat vähemmän kahvia, liikkuivat enemmän ja käyttivät enemmän C-vitamiinia (Chavarro et al., 2006). Löysimme samojen tekijöiden myöhemmän artikkelin samasta aineistosta, ja nyt monivitamiinivalmisteen, ei sen sisältämän raudan, vaan ennemminkin folaatin, käyttö näytti liittyvän infertiliteetin riskiin (Chavarro et al., 2008). Samasta aineistosta löytyi sitten lisää artikkeleita: niillä alun perin terveillä naisilla, joille kehittyi myöhemmin tyypin 2 sokeritauti, oli ollut korkeampi ferritiini kuin verrokeilla (keskiarvo 109 vs. 71,5 µg/l, p<0,001, CRP kontrolloitu). Korkeilla rautatasoilla on näköjään oikeastikin riskinsä.

Onko ferritiinin tutkimisesta ja subkliinisen raudanpuutteen hoitamisesta vastaavaa hyötyä? Suurin piirtein puolella väestöstä, myös varmaan kotona normaalisti raskaaksi tulevista, on matalampi ferritiini, kuin mitä nettikirjoittelussa esitetään tavoitearvoksi. Ihmisten lisääntymistä on optimoitu vuosituhansien aikana monien niukalti ravinnosta saatavien ainesosien suhteen. Nykyinen länsimainen ruokavalio sisältää taatusti rautaa, niin kuin muitakin ravintoaineita, enemmän kuin ravinto esimerkiksi varhaisessa maanviljelysyhteiskunnassa. Tämänkaltaista varmaan edustaa esim. nykyisen Intian köyhä maalaisväestö. Naisten asema on Intiassa huono ja naiset syövät perheissä varmaan viimeisenä niin, että ravitsemus on yksipuolista eikä lihaa syödä muutoinkaan. Silti Intiassa lapsia syntyy paljon. Länsimaisissa väestötutkimuksissa jo lapsia saaneilla naisilla on matalampi ferritiinitaso kuin synnyttämättömillä, ja silti tiedämme, että esim. IVF-hoidossa aiempi synnytys on hyvä merkki uuden raskauden alkamiselle.

Jos hemoglobiini on normaali, odottelisimme mahdollisia jatkotutkimuksia, ennen kuin sälyttäisimme potilaille ferritiinin tutkimisen tai rautalääkityksen aiheuttamia kustannuksia tai aikaviivettä ennen mahdollisia lapsettomuushoitoja.

 

Lähteet:

Brannon PM and Taylor CL Iron Supplementation during Pregnancy and Infancy: Uncertainties and Implications for Research and Policy. Nutrients 2017; 9(12): 1327.

Cetin I et al. Role of micronutrients in the periconceptional period. Human Reproduction Update, 2010: 16(1), 80–95.

Chavarro JE, et al. Iron intake and risk of ovulatory infertility. Obstet Gynecol. 2006;108(5): 1145-52.

Chavarro, JE et al. Use of multivitamins, intake of B vitamins and risk of ovulatory infertility. Fertil Steril. 2008; 89(3): 668–676.

Chen M-J et al. Increased body iron stores are associated with obesity, oligomenorrhea and low anti-müllerian hormone levels in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2013,100(3), S326

Donnez J et al. Oxidative stress in the pelvic cavity and its role in the pathogenesis of endometriosis Fertility and Sterility 2016: 106(5), 1011–1017.

Fogelholm M et al. Factors affecting iron status in non-pregnant women from urban south Finland. Eur J Clin Nutr 1993;47(8):567-74.

Kim JW et al. Study of circulating hepcidin in association with iron excess, metabolic syndrome, and BMP-6 expression in granulosa cells in women with polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility 2014, 102(2), 548–554.

Ma J et al. Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women. JAMA 2004: 291, 711-717.

Milman N et al. Iron status markers, serum ferritin and hemoglobin in 1359 Danish women in relation to menstruation, hormonal contraception, parity, and postmenopausal hormone treatment. Ann Hematol. 1992;65(2):96-102.

Milman N et al. Iron status in pregnant women and women of reproductive age in Europe. Am J Clin Nutr. 2017;106(Suppl 6):1655S-1662S.

Miller EM Iron Status and Reproduction in US Women: National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2006. PLoS One. 2014; 9(11): e112216.

Quinn CE et al. Enhanced endocytotic and transcytotic activity in the rat endometrium prior to embryo implantation. J Mol Histol. 2008;39(4):409-15.

Rushton DH et al. Ferritin and fertility. Lancet. 1991 Jun 22;337(8756):1554.

Yhtyneet Laboratoriot: Laboratoriokäsikirja.


Jarna Moilanen

Jarna Moilanen
LT, naistentautien ja synnytysten sekä lisääntymislääketieteen erikoislääkäri

Johanna Aaltonen

Johanna Aaltonen
Yksityisklinikan vastaava lääkäri LT, Naistentautien ja synnytysten sekä Lisääntymislääketieteen erikoislääkäri

Eija Dorbek

Eija Dorbek
Vastaava lääkäri Helsinki, LL, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri

Anna Kivijärvi

Anna Kivijärvi
Vastaava lääkäri Jyväskylä, LL, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri

Kati Pentti

Kati Pentti
LT, Naistentautien ja synnytysten sekä gyn. endokrinologian erikoislääkäri

Mari Sälevaara

Mari Sälevaara
LL, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri

Candido Tomás

Candido Tomás
LT, Naistentautien ja synnytysten sekä gyn. endokrinologian erikoislääkäri, kehitysjohtaja


1 comment

Laure Morin-Papunen, 8.8.2018 10.38

Hei kaikki!
Suurkiitos erinomaisesta päivityksestä ja arvokkasta etsintätyöstä! Ferritiiniasia on vallannut nyt myös PohjoisSuomea ja ihmettelimme , mistä se on peräisin. Tämän erinomaisen katsauksen avulla on hyvä keskustella potilaiden kanssa.
Ehkä voistte laittaa tekstin vielä Facebookiin ja laajemmin kaikille saatavilla?

Reply


Kommentoi